Bescherming en herstel CZS (sp2) - UHasselt

Immuun-gemedieerde bescherming van het centrale zenuwstelsel

Bij MS migreren autoreactieve T-cellen en macrofagen naar het centrale zenuwstelsel (CZS) wat resulteert in schade aan gliale cellen en neuronen. Recent werd aangetoond dat inflammatoire cellen ook positieve effecten kunnen uitoefenen tijdens CZS ontstekingen. Wij toonden aan dat T-cellen en macrofagen leukemia inhibitory factor (LIF) kunnen produceren en dit zowel in vitro als in vivo (MS-letsels). Bovendien beschermt LIF oligodendrocyten tegen cytokine-gemedieerde beschadiging. LIF behoort tot de familie van neuropoetische cytokines die signaleren via gp130. In dit project wordt de aandacht toegespitst op de neuroprotectieve werkingsmechanismen en immunomodulerende eigenschappen van de voorgenoemde neuropoetische cytokines. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van in vitro assays (T-cellen, macrofagen, oligodendrocyten, neuronen) en in vivo diermodellen van MS. In vivo wordt gebruik gemaakt van stereotactische toediening in het CZS van lentivirale vectoren die deze cytokines tot overexpressie brengen (samenwerking met Prof. Z. Debyser en Prof. V. Baekelandt, K.U. Leuven). Daarnaast wordt aandacht besteed aan de mogelijk protectieve werking van myeline-fagocyterende macrofagen, die voorkomen in chronisch actieve MS-letsels. Recente bevindingen tonen aan dat myeline-fagocyterende macrofagen in MS-letsels geen sterk pro-inflammatoir karakter hebben, maar juist meer anti-inflammatoire mediatoren produceren. De rol van cholesterolreceptoren in de verandering van macrofaagfenotypes wordt ondermeer verder onderzocht. Verder onderzoek naar deze macrofagen en de factoren die ze produceren kan interessante aangrijpingspunten bieden voor de ontwikkeling van nieuw therapieën voor MS.

Projectleider en contact: prof. dr. N. Hellings

Therapeutische toepasbaarheid van niet-klassieke stamcelpopulaties voor MS

Er is heel wat evidentie dat neurale adulte stamcellen en beenmergafgeleide mesenchymale stamcellen (MSC) het ziekteverloop van EAE, het diermodel voor MS, kunnen onderdrukken. In dit project wordt nagegaan of niet-klassieke stamcelpopulaties die makkelijk te isoleren en in vitro te expanderen zijn een rol kunnen spelen bij het onderdrukken van EAE ziekte en pathologie. Hierbij bestuderen we stamcellen die geïsoleerd worden uit het weefsel van de navelstreng. Deze jonge populatie van stamcellen wordt grondig in vitro gekarakteriseerd en vergeleken met andere multipotente stamceltypes. Verder zullen deze cellen getransplanteerd worden in EAE-dieren en bij therapeutisch effect zal het onderliggend mechanisme blootgelegd worden. Met behulp van genetische modificatie zal de gerichte migratie naar ontstekingsgebieden enerzijds en het therapeutisch potentieel anderzijds versterkt worden. Dit project wordt uitgevoerd in nauwe samenwerking met het ZOL (Prof. W. Gyselaers), de K.U. Leuven (SCIL, Prof. Catherine Verfaillie) en de UA (dr. P. Ponsaerts, Prof. Z. Berneman).

Projectleider en contact: prof. dr. N. Hellings

 

Neuro-immunologie en axonale regeneratie

Meer en meer bevindingen tonen aan dat onsteking na trauma van het CZS niet alleen schadelijke gevolgen heeft maar ook kan bijdragen tot regeneratie en bescherming van het neurale systeem. Voorgaand onderzoek heeft bewezen dat anti-inflammatoire cytokines en helper T-cellen (type 2) axonale regeneratie induceren in vitro, en in vivo bijdragen tot herstel na schade aan het ruggenmerg. Het herstellend potentieel van ontstekingsprocessen versterkt daarenboven het therapeutisch effect van stamcellen na ruggenmergschade. 
In het kader van deze bevindingen wordt de immunomodulerende functie van IL-13 en neuronale stamcellen onderzocht als mogelijke behandeling na schade aan het ruggenmerg.
Eveneens hebben recente bevindingen aangetoond dat het pro-inflammatore cytokine TNF-alpha niet enkel beschadigende effecten heeft maar ook regeneratieve eigenschappen vertoont. Op die manier kan hypothermie beschouwd worden als een potentieel mechanisme van regeneratie. Hypothermie leidt namelijk tot de inductie van TNF-alpha in bepaalde hersengebieden, wat op zijn beurt de uitgroei van neurieten tot gevolg heeft.

Projectleiders en contact: prof. dr. S. Hendrix en prof. dr. I. Lambrichts

Myelinisatie in een fysiologische en neuroinflammatoire omgeving

In dit project wordt de aandacht toegespitst op factoren die het remyelinisatieproces kunnen beïnvloeden. Recente studies wezen uit dat statines, veel gebruikte cholesterolverlagende geneesmiddelen, een therapeutisch effect hebben in een diermodel voor MS, en in MS-patiënten. Om de werkingsmechanismen van statines in het centrale zenuwstelsel te ontrafelen wordt in een eerste luik het effect van statines op isoprenylatie en cholesterolsynthese in oligodendrocyten (cellijnen en primaire culturen) bestudeerd. In een tweede luik wordt de studie van membraanmicrodomeinen uitgevoerd door middel van confocale microscopie en getransduceerde OLN-93 cellijnen in samenwerking met Prof. Y. Engelborghs (K.U. Leuven) en Dr. Wia Baron (Universiteit Groningen).  Op deze manier kan de mobiliteit van de myeline-specifieke eiwitten onder verschillende omstandigheden (controle, cholesteroldepletie, disruptie van het cytoskelet) bestudeerd worden en kan een beter inzicht verworven worden in de membraanorganisatie van oligodendrocyten. Cholesterol is van groot belang voor de vorming en het onderhoud van myeline, gevormd door de oligodendrocyten. De rol van het cholesterolmetabolisme wordt bestudeerd in een derde luik door de expressie van cholesteroltransporters en –membranen in oligodendrocytcellijnen en primaire culturen afkomstig van controledieren en dieren met experimentele autoimmune encefalomyelitis, een dierenmodel voor MS, na te gaan.

Projectleider en contact: prof. dr. M. Ameloot
 

Fysiologische en pathofysiologische rol van ionenkanalen

Neurotransmitters oefenen een invloed uit op de ontwikkeling, regeneratie en migratie van neuronale voorlopercellen, op de differentiatie, de overleving en de synaptogenese. Tevens hebben ze een neuro- of cytoprotectieve functie in pathofysiologische omstandigheden zoals hypoxie, ischemie, beroerte en epilepsie. In een eerste luik van dit project wordt de rol van GABA en glycine op neuronale en niet-neuronale cellen en hun voorlopers bestudeerd in samenwerking met  de Universiteit van Luik. Dit gebeurt aan de hand van celfysiologische technieken (patch clamp, imaging), immunohistochemie, moleculaire technieken en microfluorometrie. In een tweede luik wordt de aandacht toegespitst op de neuro-immunomodulatorische rol van glycine op T-cellen en macrofagen. De expressie van de moleculen relevant voor glycine-induceerbare effecten wordt nagegaan en verschillende biologische parameters van deze immuuncellen worden geëvalueerd. In een laatste luik worden glycinereceptoren bestudeerd in het kader van het onderzoek naar epilepsie in samenwerking met de Universiteit Maastricht.

Projectleider en contact: prof. dr. J-M. Rigo

 De rol van neurotransmitters en microglia tijdens de neurale ontwikkeling

Microglia zijn de immuuncellen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Ze zijn verantwoordelijke voor de bescherming van het CZS tegen infecties en verwondingen dor middel van fagocytose, de secretie van cytokines en het presenteren van antigenen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat, naast deze beschermende rol, de microglia ook andere functies in het ontwikkelende en adute CZS op zich nemen zoals het fagocyteren van dode cellen, elimineren van axonale uitlopers, reguleren van astrocyt proliferatie, neuronale groei en synaptogenese.
Microglia koloniseren op cruciale momenten in de embryonale ontwikkeling van het CZS. Deze kolonisatie valt samen met de periode wanneer neuronale migratie zijn hoogtepunt bereikt en de synaptogenese en differentiatie van neuronen vorm krijgt. In een eerste luik wordt de rol van de neurotransmitter glycine op de migratie van neuronale voorlopercellen bestudeerd tijdens de embryonale ontwikkeling. In een tweede luik wordt de kolonisatie van het CZS door microglia bestudeerd. Omdat infecties bij zwangere vrouwen de kans op neurologische aandoeningen zoals autisme en schizofrenie verhogen, wordt in dit deel ook nagegaan wat de invloed van een infectie is op de microgliale kolonisatie en dus op de neuronale ontwikkeling in het ontwikkelende zenuwstelsel van het embryo.

Projectleider en contact: prof. dr. J-M. Rigo

De rol van microglia en neuronale voorlopercellen bij hersenaandoeningen en excitatie stoornissen

Microglia vormen de eerste-lijn-verdediging tegen pathogene indringers en schade in het centraal zenuwstelsel. Als reactie op deze “gevaarlijke” omstandigheden kunnen microgliale cellen in meerdere of mindere mate geactiveerd worden en bovendien kunnen ze zowel pro- als anti-inflammatoire fenotypes of activatiestadia aannemen. Hoe langer hoe meer blijkt dat microgliale activatie ook een rol speelt in neuropathologische excitatie stoornissen zoals epilepsie. In het ontstaan van epilepsie blijkt neurogenese een causale factor te zijn en in dit project wordt de invloed van verschillende microgliale fenotypes op de neurogenese bestudeerd. Hierbij wordt voornamelijk aandacht besteed aan de communicatie tussen zenuwcellen en microglia: het belang van neurotransmitters, cytokines en groeifactoren wordt bestudeerd aan de hand van elektrofysiologische en fluorometrische technieken.

Projectleider en contact: prof. dr. J-M. Rigo