Project R-6022

Modulatie van het epigenoom met histone deacetylase inhibitors: switch naar een type 2 immuunrespons om herstel te bevorderen na trauma van het ruggenmerg (Onderzoek)

Regeneratie en functioneel herstel na een trauma van het volwassen zoogdier centrale zenuwstelsel (CZS) is, naast andere factoren, beperkt door trauma-geïnduceerde inflammatie (extrinsieke factor) en lage axongroei (intrinsieke factor) [1]. Echter, aanzienlijk bewijs bestaat, alhoewel vooral indirect, dat een switch richting een type 2 immuunrespons bij zou kunnen dragen aan regeneratie na CZS trauma [2]. Preliminaire gegevens van onze groep indiceren dat de anti-inflammatoire factoren interleukine-4 (IL-4) en IL-13, canonieke T helper type 2 (Th2) cytokines, neuronale overleving en neuriet groei in vitro verbeteren; daarenboven werd in vivo functioneel herstel van muizen met ruggenmergletsel (SCI) verbeterd wanneer deze cytokines werden toegediend als recombinante proteïnen of werden afgescheiden door getransplanteerde Th2 cellen. Een grote maar toch onderbelichte potentiële bron voor immunomodulatie na SCI zijn histon deacetylatie inhibitoren (HDACi). Het is goed gekend dat Th cel differentiatie naar Th1 of Th2 nauw gecontroleerd kan worden door HDACi [3]. Daarnaast, werden HDACi geïmpliceerd in de expressie van regeneratie-geassocieerde genen die van belang zijn voor axonale hergroei [4]. Daarom hebben wij als doel een type 2 immuunswitch te induceren door Th cellen te transplanteren die vooraf behandeld zijn met HDACi om de expressie van Th2-specifieke genen te induceren, of door directe administratie van HDACi, om histologische en functionele uitkomst te promoten in een gerenommeerd SCI muis model. Evaluatie van het gebruik van HDACi om herstel te induceren na SCI kan leiden tot nieuwe therapeutische benaderingen in neurotrauma.

01 januari 2015 - 31 december 2018