Project R-17011

Ontwikkeling van humane iPSC-afgeleide neuromusculaire juncties op een chip om amytrofische laterale sclerose (ALS) te bestuderen (Onderzoek)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dramatische neurodegeneratieve ziekte die leidt tot progressief krachtsverlies in de ledematen, alsook van de spieren die instaan voor slikken, spreken en voor de ademhaling. De gemiddelde overleving na het ziektebegin is 2 tot 5 jaar. Er bestaan geen afdoende behandelingen voor ALS. Teneinde dit probleem op te lossen is er nood aan modelsystemen die zo goed mogelijk het ziekteproces nabootsen. Het doel van ons project is om een verbeterd 'neuromusculair junctie (NMJ)-op-een-chip' model te creëren. Dit is uitermate relevant voor ALS aangezien de ziekte wordt veroorzaakt door een 'dying back' mechanisme dat start ter hoogte van de NMJs die de motorneuronen verbinden met de spieren. Daarvoor zullen we humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) differentiëren in verschillende celtypes (motorneuronen, spiercellen, astrocyten, microglia en Schwanncellen) en onderzoeken we het effect van het combineren van deze cellen. Daarnaast onderzoeken we het effect van de door de stamcellen geïsoleerd uit de tandpulp gesecreteerde factoren en van ziekteveroorzakende ALS mutaties aanwezig in 10% van de ALS patiënten (familiale ALS) op de generatie en het behoud van de NMJs. We zullen de verschillende celtypes afgeleid van de iPSCs combineren met stimulerende en registrerende elektrodes om de elektrische activiteit van de motorneuronen en de spiercellen te meten, alsook met moleculaire sensors. Bovendien gaan we het model verkleinen en de kwantificatie van het ontstaan en verdwijnen van de NMJs automatiseren. Op deze manier ontwikkelen we een volledig nieuw model dat we gebruiken om het moleculaire mechanisme van de denervatie beter te begrijpen, alsook om nieuwe therapeutische strategieën uit te testen. Een succesvol 'NMJ-op-een-chip' model zal ook een veel bredere toepassing hebben aangezien denervatie een typisch kenmerk is van verschillende neuromusculaire ziekten.

01 oktober 2026 - 30 september 2030