Project R-17044

Herprogrammering van microgliale fagocytose: de regulerende CapZIP-as als farmacologische schakelaar om cognitieve achteruitgang te stoppen (Onderzoek)

Leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang is een grote sociaaleconomische last, sterk gedreven door microgliale synapse eliminatie. Hoewel het microgliale actine-cytoskelet deze pathologische fagocytose stuurt, blijven beïnvloedbare therapeutische doelwitten hierin onbenut. We hebben gevonden dat DISC1 een hoofdrol speelt in pathologische cytoskelet-remodellering in microglia, en onze preliminaire data tonen dat DISC1 gedownreguleerd is in humane alzheimerpatiënten. Zoekend naar doelwitten, identificeerde onze screening in Disc1 LI muis-microglia CapZIP, een kinase gereguleerde moleculaire schakelaar, als cruciale regulator van microgliale actinedynamiek. We veronderstellen dat CapZIP-afhankelijke microgliale disfunctie een hoofdoorzaak is van afwijkende synapse-eliminatie, en dat gerichte farmacologische modulatie van deze as de microgliale motiliteit zal herstellen, synaptische integriteit zal behouden en uitiendelijk cognitie zal redden. Ons doel is om: 1) de CapZIP-as te profileren door de spatiotemporele dynamiek en het regulatienetwerk in microglia in kaart brengen, 2) dit netwerk functioneel in vivo te valideren via een fruitvlieg-platform, en 3) te testen of modulatie van deze as met een bestaand medicijn de cognitieve achteruitgang in het zoogdier Disc1-LI model kan omkeren door actine-afhankelijke synaps-eliminatie te normaliseren. Zo belicht dit project een innovatief, farmacologisch beïnvloedbaar pad om cognitieve achteruitgang te stoppen.

01 november 2026 - 31 oktober 2030