Project R-11277

DNA-herstelmechanismen beschermen tegen de pathologische en functionele gevolgen van ruggenmergletsel en geassocieerde neuro-inflammatie. (Onderzoek)

Ruggenmergletsel (SCI) is een verwoestende neurologische aandoening van het centrale zenuwstelsel. Terwijl de primaire traumatische gebeurtenis de algemene ernst van de GCB bepaalt, breidt de secundaire neuroontsteking, die gepaard gaat met de vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS), de schade uit en verergert alle tekorten. ROS kan reageren met DNA en schade veroorzaken aan het genetisch materiaal, wat kan leiden tot celdood, senescentie of transformatie. Om deze nadelige gevolgen te voorkomen, hebben de cellen DNA-herstelmechanismen ontwikkeld. Aangezien ROS-vorming een gegeven is na SCI, is het waarschijnlijk dat de geassocieerde oxidatieve DNA-modificatie een kritieke factor is in de uitgebreide pathologische schade die na SCI wordt waargenomen. Daarom veronderstel ik dat efficiënt DNA-herstel nodig zal zijn om de ernstige pathologische gevolgen en de functionele gevolgen van SCI en de daaruit voortvloeiende chronische neuroinflammatie te voorkomen. Eerst zal ik de DNA-schademarges en de genexpressie van GCB-muizen beoordelen. Vervolgens zal ik de rol van enkele kritische DNA-herstelgenen onderzoeken met behulp van relevante celkweekmodellen. Vervolgens zal ik de effecten van gerichte DNA-hersteltekorten in GCB's ophelderen met behulp van genetisch gedefinieerde muismodellen. Tot slot zal ik verschillende therapeutische DNA-herstelparadigma's evalueren om het herstel na SCI te verbeteren. Deze nieuwe kijk op SCI-pathologie zal resulteren in nieuwe inzichten in de moleculaire processen die van invloed zijn op de ernst van het letsel en zal kritische informatie opleveren voor het ontwerp van effectieve therapieën.

16 november 2020 - 15 november 2024