Project R-16099

Identificatie van het ApoE-afhankelijke lipidenmetabolisme in microglia en hun regulatie door lang niet-coderend RNA (lncRNA) voor hersen-specifieke, ApoE-gerichte inhibitie van neurodegeneratie in de ziekte van Alzheimer (Onderzoek)

Tegen 2050 wordt geschat dat 153 miljoen mensen aan dementie lijden, voornamelijk Alzheimer dementie (AD), waarvoor geen genezing bestaat. Recent ontdekte protectieve ApoE mutaties zijn geassocieerd met inhibitie van AD-symptomen gedurende +/- 30 jaar. Dit positioneert ApoE als een belangrijk therapeutisch doelwit. Direct ingrijpen op ApoE is echter geen optie vanwege ernstige cardiovasculaire bijwerkingen. Daarom richt dit project zich op identificatie van hersen- en microglia-specifieke ApoE-afhankelijke targets om amyloïd-pathologie, tau-pathologie en neurodegeneratie (ATN-progressie) te remmen. Op basis van preliminaire data, identificeren we hier ApoE-afhankelijk lipiden-signaalpaden, die geconserveerd zijn van muis tot mens, die effectief de ATN-progressie afremmen door inhibitie van transitie van homeostatische microglia. Dit wordt onderzocht met multi-omics en een gerichte aanpak in een gevalideerd ATN-muismodel waarin ApoE-deficiëntie ATN progressie remt. Vervolgens worden de targets bestudeerd in humane datasets, hersenweefsel en in vitro modellen om de klinische relevantie te bevestigen. Verder identificeren we lange niet-coderende RNAs (lncRNAs) die lipidenmetabolisme reguleren en mogelijk een remmende rol spelen in ATN-progressie. De ATN inhibitie van de targets valideren we vervolgens in vitro en in vivo. Dit project vult niet alleen belangrijke kennis-gaps maar vormt ook de basis voor innovatieve RNA-gebaseerde behandelingen voor AD.

01 november 2025 - 31 oktober 2029