Project R-16358

Ontwikkeling van een multicellulair "Organ-in-a-Dish" model om de ziekte van Charcot-Marie-Tooth te bestuderen (Onderzoek)

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is de meest voorkomende erfelijke neuropathie. Ondanks belangrijke vooruitgang in het onderzoek bestaat er nog steeds geen effectieve behandeling. Het meest voorkomende subtype, CMT1A, wordt veroorzaakt door overexpressie van PMP22, wat leidt tot disfunctie van Schwann cellen, demyelinisatie en secundaire axonale degeneratie. Een belangrijke reden voor het achterblijven van een therapie is het ontbreken van fysiologisch relevante humane modellen die de complexe multicellulaire omgeving van het perifere zenuwstelsel (PZS) nauwkeurig nabootsen. Hoewel patiënt-afgeleide iPSC-modellen het veld aanzienlijk hebben vooruitgebracht, worden ze beperkt door complexe herprogrammeringsprotocollen, lange differentiatietijden en het uitblijven van volledige maturatie. Daardoor slagen ze er niet altijd in om de multicellulaire dynamiek van het PZS adequaat te reproduceren. Om deze beperkingen te overwinnen, stellen wij een nieuw, volledig humaan "organ-in-a-dish"-model van het PZS voor, gebaseerd op tandpulpa-stamcellen (dental pulp stem cells, DPSCs). Dit zijn neurale-lijst-afgeleide stamcellen die op een niet-invasieve manier kunnen worden verkregen uit verstandskiezen en efficiënt kunnen worden gedifferentieerd tot Schwann cellen, motorneuronen en skeletspiercellen. Hierdoor kunnen genetisch consistente, multicellulaire assembloïden worden gegenereerd met cellen afkomstig van één en dezelfde donor. DPSCs differentiëren sneller tot Schwann cellen dan iPSCs en vertonen een meer volwassen fenotype, wat hen bijzonder geschikt maakt voor het modelleren van myeline-gerelateerde aandoeningen zoals CMT1A. Dit project combineert de complementaire expertise van prof. Esther Wolfs (UHasselt) en prof. Vincent Timmerman (UAntwerpen) om DPSC-gebaseerde 3D neuromusculaire assembloïden te ontwikkelen, te benchmarken en te valideren als een "organ-in-a-dish"-model voor CMT1A. Deze zullen worden vergeleken met iPSC-gebaseerde assembloïden om cellulaire integratie, functionele maturatie en ziektespecifieke fenotypes te evalueren, zoals myelinisatiedefecten, instabiliteit van de neuromusculaire junctie en macrofaag–glia-interacties. Dit interuniversitaire GSKE-project legt de basis voor een modulair en aanpasbaar in vitro model voor de studie van neuromusculaire aandoeningen. Hoewel de huidige focus ligt op assembloïden die uitsluitend uit DPSCs zijn opgebouwd, verwachten wij dat het combineren van de complementaire sterktes van DPSC- en iPSC-afgeleide componenten de fysiologische relevantie en het translationele potentieel van het systeem verder zal vergroten.

01 januari 2026 - 31 december 2028