Project R-16927

Hypoxie als drijvende kracht achter maladaptieve lipide-accumulerende microglia in wittestofdegeneratie (Onderzoek)

Chronische degeneratie van de witte stof wordt steeds vaker gezien als een falen van immuunhomeostase, waarbij maladaptieve microglia ontstekingsschade veroorzaken en remyelinisatie blokkeren. Lipid droplet-accumulerende microglia (LDAMs) illustreren dit fenomeen: aanvankelijk ondersteunen ze herstel van myeline, maar later nemen ze een pro-inflammatoir, neurodegeneratief fenotype aan. De mechanismen achter deze schadelijke verschuiving zijn nog grotendeels onbekend. Op basis van voorlopige gegevens postuleer ik dat chronische hypoxie LDAMs dwingt in een metabolisch en epigenetisch verstoorde staat, waardoor hun regeneratieve functies worden geremd. In dit project combineer ik lipidomics, metabolomics en epigenetische profilering om de moleculaire mechanismen van hypoxie-gedreven LDAM-dysfunctie te ontrafelen. Met geavanceerde co-culturen, ex vivo cerebellaire slices en een in vivo model van chronische cerebrale hypoperfusie onderzoek ik hoe hypoxische LDAMs oligodendrocytenrijping en remyelinisatie verstoren. Post-mortem hersenweefsel van patiënten met cerebrale small vessel disease zal worden gebruikt om de aanwezigheid, ruimtelijke verdeling en metabole-epigenetische kenmerken van hypoxische LDAMs te bevestigen. Dit onderzoek koppelt hypoxie en metabole stress aan immuundysfunctie en falend myelineherstel, en legt zo de basis voor strategieën om witte stofintegriteit bij neurodegeneratieve aandoeningen te herstellen.

01 oktober 2026 - 30 september 2030